Ketamine - precursor of a new generation antidepressant drugs
Jolanta B. Zawilska, Ewa Zwierzyńska
Farmacja Polska April 17, 2024 DOI: 10.32383/farmpol/186596 (opens in new tab)
Study at a glance
AI-extracted from the abstract| Characteristics | Review Peer reviewed |
|---|---|
| Intervention | Ketamine |
| Topics | Esketamine Ketamine |
| Keywords | Ampa receptor Nmda receptor Pharmacology |
| Citations | 1 |
| Key findings | Ketamine restores neuronal plasticity through NMDA receptor antagonism, leading to glutamate release, AMPA receptor activation, BDNF synthesis, and synaptic remodeling, offering rapid antidepressant effects. |
Abstract
Zaburzenia depresyjne są jednymi z najczęściej występujących chorób psychicznych na świecie. Leczenie depresji stanowi ważny problem medyczny, a strategie farmakologiczne oparte na wyrównywaniu zaburzeń transmisji monoaminergicznych w mózgu wiążą się z opóźnionym w czasie efektem przeciwdepresyjnym. Ponadto, coraz większy odsetek pacjentów cierpi na depresję lekooporną, gdzie pomimo wdrożenia leczenia przeciwdepresyjnego nie dochodzi do remisji choroby. Wyniki badań z ostatnich lat wskazują, że za rozwój depresji mogą odpowiadać zaburzenia plastyczności neuronalnej, a przywrócenie prawidłowej neuroplastyczności może skutkować szybkim działaniem przeciwdepresyjnym. Ketamina jest pierwszym lekiem, który charakteryzuje się takim działaniem. Ten dożylny lek znieczulenia ogólnego jest niekompetycyjnym antagonistą receptorów glutaminianergicznych typu NMDA. Zablokowanie receptorów NMDA zlokalizowanych na hamujących interneuronach GABA-ergicznych prowadzi do uwalniania glutaminianu. W wyniku pobudzenia postsynaptycznych receptorów glutaminianergicznych typu AMPA dochodzi do aktywacji syntezy czynnika wzrostu pochodzenia mózgowego (BDNF). BDNF pobudzając receptory TrkB uruchamia kaskadę wewnątrzkomórkowych procesów biochemicznych, w wyniku których dochodzi do odbudowy synaps, a także zwiększenia liczby i poprawienia funkcjonowania połączeń synaptycznych. Niektóre badania wskazują, że ketamina może przywracać prawidłową plastyczność neuronalną również w wyniku poprawy równowagi pomiędzy wzbudzeniem i hamowaniem w mikroobwodach neuronalnych mózgu. Ponadto, lek blokując postsynaptyczne receptory w NMDA w hipokampie hamuje aktywność nadmiernie pobudzonej kinazy eEF2K, odblokowuje syntezę białek synaptycznych i przywraca plastyczność neuronalną. Szerokie zastosowanie ketaminy jako leku przeciwdepresyjnego oraz zmniejszającego myśli i zachowania samobójcze jest ograniczone ze względu na jej działania niepożądane, przede wszystkim zaburzenia psychozomimetyczne. Z tego względu prowadzono badania nad wykorzystaniem w leczeniu depresji enancjomerów ketaminy: (S+)-ketaminy (esketaminy) i (R-)-ketaminy (arketaminy), które potencjalnie miałyby korzystniejsze profile bezpieczeństwa. Obecnie esketamina (spray do nosa) jest zarejestrowana u dorosłych pacjentów w leczeniu lekoopornej depresji endogennej lub depresji endogennej z myślami lub zachowaniami samobójczymi. W terapii esketaminę stosuje się łącznie z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym (SSRI lub SNRI). Odkrycie skuteczności przeciwdepresyjnej ketaminy zmieniło podejście do neurobiologicznych podstaw zaburzeń depresyjnych i zapoczątkowało nowy kierunek badań nad depresją. Należy jednakże pamiętać o tym, że w dużych dawkach ketamina wywiera poważne działania toksyczne, a także jest stosowana jako związek halucynogenny.
Comparable studies
Other narrative reviews on ketamine, most cited first.
| Study | Year | Design | Participants |
|---|---|---|---|
| Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms | 2018 | Review | |
| Mechanisms of Ketamine Action as an Antidepressant | 2018 | Review | |
| Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation Adults with treatment-resistant depression | 2021 | Review | |
| Ketamine Pharmacology: An Update (Pharmacodynamics and Molecular Aspects, Recent Findings) | 2013 | Review | |
| A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders | 2017 | Review and consensus statement |
Citations in the library
Cites 27
- A Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression Archives of General Psychiatry August 1, 2006
- mTOR-Dependent Synapse Formation Underlies the Rapid Antidepressant Effects of NMDA Antagonists Science August 19, 2010
- Mechanisms of Ketamine Action as an Antidepressant Molecular Psychiatry March 13, 2018
- Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study American Journal of Psychiatry May 21, 2019
- Efficacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for Relapse Prevention in Patients With Treatment-Resistant Depression JAMA Psychiatry June 5, 2019
and 22 more in the library