The sleep onset transition: a connectivity investigation built on EEG source localization

Abstract

Die Erforschung des Schlafes ist von zentralem Interesse, sowohl aus theoretischen Gründen, da die Funktion des Schlafes teilweise immer noch unbekannt ist, als auch aus klinischer Sicht um die menschliche Gesundheit zu verbessern.Der Schlaf hat einen grossen Einfluss auf die Gesundheit, nicht nur aufgrund seiner Funktion was grundlegende kognitive Funktionen wie das Erinnerungsvermögen anbelangt, sondern auch für das generelle Wohlbefinden.In dieser Arbeit haben wir uns auf die Einschlafphase fokussiert.Diese kann als sukzessiver Phasenübergang des Gehirnes vom bewussten Wachzustand hin zu einem von der Umgebung losgelösten unbewussten Zustand (Schlaf) verstanden werden.Hinsichtlich der zentralen Rolle des Bewusstseins während des Einschlafens, kann unsere Forschung auch einen Beitrag für das Verständnis der neuronalen Grundlagen des Bewusstseins leisten.Kapitel 1 enthält eine generelle theoretische Einführung in die Schlafforschung.Dabei werden grundlegende Konzepte wie z.B. die wichtigsten neurophysiologischen Korrelate von Schlaf, die wesentlichen Merkmale der Schlafstadien, mögliche evolutionäre Erklärungen des Phänomen Schlaf und eine Zusammenfassung verschiedener Theorien seiner biologischen Funktionen (z.B.Energie-Einsparung, Erinnerungsvermögen und Lernen) erörtert.Zudem werden die Resultate früherer Studien, welche sich mit den neurobiologischen Grundlagen des Einschlafens befasst haben, zusammengefasst.Im Kapitel 2 wird das Konzept der neurowissenschaftlichen Konnektivität sorgfältig erörtert.Unter anderem werden weitverbreitete Missverständnisse aufgeklärt und zwischen den drei Subtypen der Konnektivität (strukturell, funktionell, effektiv) unterschieden.Auch die Grundlagen für jeden dieser Subtypen (einschliesslich der möglichen Anwendungslimitationen oder anderer Vorbehalte) werden aufgezeigt.Des Weiteren wird eine Einführung in das inverse Problem, die Quellenlokalisation gegeben.Die Quellenlokalisation gibt eine Schätzung der möglichen kortikalen Quellen, welche das auf der Kopfhaut aufgezeichnete EEG generieren.Dazu wird eine häufig xii Zusammenfassung verwendete Software, LORETA (low-resolution electromagnetic brain tomography), vorgestellt.Es wird zudem eine Übersicht der Studienlage gegeben, welche mithilfe von LORETA den Einschlafprozess untersucht haben.Um ein ganzheitlicheres Verständnis über den Einschlafprozess zu gewinnen, wurden zwei methodologische Herangehensweisen aus der Neuroinfomatik kombiniert, nämlich die Quellenlokalisation und die effektive Konnektivität (Kapitel 3 und 4).Als Erstes (in Kapitel 3) wurde LORETA eingesetzt, eine Quellenlokalisierungsmethode welche es erlaubt, aufgrund des auf der Kopfhaut gemessenen EEGs die zugrundeliegenden neuronalen Generatoren zu berechnen.LORETA ist eine exakte Methode, mit welcher basierend auf dem EEG Signal, die neuronalen Quellen der Gehirnaktivität rekonstruiert werden können, auch wenn diese eine gewisse Unschärfe aufweisen.Somit wurden mithilfe von LORETA diejenigen kortikalen Gehirnareale ermittelt, welche eine wichtige Rolle während des Einschlafprozesses spielen, wie sie sich diese über die Zeit hinweg verändern und wie sich ihre Intensität in den verschiedenen Frequenzbändern unterscheiden.Mithilfe von nicht-parametrischen statistischen Tests (eine auf Surrogaten basierte Bootstrap-Methode) wurden signifikante Veränderungen in den Aktivitäts-Niveaus verschiedener kortikalen Areale ermittelt, welche im Zusammenhang mit dem Einschlafprozess stehen.Statistische Veränderungen während des Einschlafens (definiert als das erste Auftreten von Stadium 2 des non-REM-Schlafs) wurden für zwei Bedingungen untersucht: eine Kontrollnacht (normaler Schlafdruck, 16 h Wachheit) und eine Erholungsnacht (erhöhter Schlafdruck, nach 40 h ununterbrochener Wachheit).Die zeitliche Entwicklung wurde in 2 Minuten Blöcken gemessen, ein Block vor dem Einschlafen, und danach fünf Blöcke nach dem Einschlafen.In erster Linie wurde die Analyse des Einschlafprozesses auf zwei Frequenzbänder limitiert: dem Delta-(0.5 -5 Hz) und Sigma-Band (12 -16 Hz).Die LORETA-Analysen ergaben, eine über die Zeit stetige Zunahme der Delta-Aktivität in frontalen Regionen, welche nach 10 Minuten ihr Maximum erreichte.Diese stetige Zunahme der Delta-Zusammenfassung xiii Aktivität konnte in beiden Bedingungen beobachtet werden, sie war jedoch in der Erholungsnacht signifikant steiler.Der Grund dafür ist, dass der homöostatische Schlafdruck in der Erholungsnacht erhöht war, was zu einer Beschleunigung der zeitlichen Dynamik im Vergleich zur Kontrollnacht führte.Der Aktivitätsanstieg folgte einer exponentiellen Zunahme.Dabei zeigte der Frontallappen den schnellsten Aktivitätsanstieg, gefolgt vom zentralen und parietalen Kortex, welche in der Kontrollnacht nach etwa 4-6 Minuten und in der Erholungsnacht -aufgrund des höheren Schlafdrucks -eine frühere Mitbeteiligung zeigte.Dem gegenüber steht das Sigma-Band (12-16 Hz, wird mit Spindelaktivität in Verbindung gebracht, insbesondere den schnellen Spindeln), dessen Zeitverlauf eher einer invertierten U-Form folgt, aber für beide Bedingungen ähnlich war (es gibt jedoch Unterschiede welche dem Schlafdruck zugeordnet werden können).Die maximale Aktivität wurde im parietalen Kortex lokalisiert (welches auch mit vorangehender Literatur über schnelle Spindelaktivität übereinstimmt).Die Erholungsnacht zeigte typischerweise tiefere Werte für die Spindelaktivität verglichen mit der Kontrollnacht, wobei das Maximum früher auftrat, was wiederum konsistent ist mit einer zeitlich beschleunigten Dynamik.Die Erholungsnacht zeigt, was diese beiden Frequenzbänder anbelangt, eine beschleunigte Dynamik der Kontrollnacht, welche sich auf den erhöhten Schlafdruck zurückführen lässt.Weiterführend (in Kapitel 4) wurde der Fokus auf die Analyse der effektiven Konnektivität innerhalb des Quellenraums gelegt, welcher mithilfe von LORETA ermittelt wurde.Dabei wurde die Methode der verzögert-isolierten effektiven Kohärenz (lagged isolated effective coherence) angewendet.Es handelt sich um eine lineare Methode, mit deren Hilfe sich die effektive Konnektivität beschreiben lässt.Diese Technik rekonstruiert spektrale Charakteristiken der Informationsübertragung zwischen Knotenpunkten, unterscheidet zwischen den beiden möglichen Richtungen der Informationsübertagung zwischen Kontenpaaren und bewertet die Stärke der Konnektivität zwischen ihnen (wobei indirekte Verbindungen ignoriert werden, ein Problem das bei anderen Methoden auftreten kann).Für die Analysen wurden 9 Interessensregionen (ROIs) als Knoten gewählt, darunter ein xiv Zusammenfassung Ruhezustandsnetzwerk (englisch: default mode network (DMN), bestehend aus dem posterioren cingulären Kortex (PCC) und dem mittleren Präfrontalkortex (mPFC)), den dorsolateralen Präfrontalkortex (DLPFC) und dem Hippocampus.Dabei konnte eine posterior-anteriore Entkoppelung innerhalb des DMN in den tiefen Frequenzbereichen beobachtet werden, welche die zunehmende Entkopplung von der externen Umgebung während des Einschlafprozesses widerspiegelt.Dabei stellte sich der PCC als Hauptknoten während des Einschlafens heraus, welcher andere Knoten insbesondere im Bereich der Delta-Theta-Aktivität steuert.Ferner stellte sich der mittlere cinguläre Kortex (MCC) als kortikale Relaisstation des Thalamus bei der kortikalen Spindelsynchronisierung heraus.Zudem schien auch der Hippocampus -aufgrund signifikanter effektiver Konnektivitätswerte im Theta-und Sigmaband -eine Rolle bei der Koordination des Einschlafprozesses zu spielen.In der Schlafentzugsbedingung zeigte die Entkopplung innerhalb des DMN längs der posterior-anterioren-Achse (genauer, zwischen dem PCC und dem ACC und benachbarten frontalen Regionen) in den tiefen Frequenzbändern und dem Sigma-Band insgesamt kleinere effektive Konnektivitätsänderungen.Insgesamt war die kortikale Konnektivität in der Erholungsnacht kleiner aufgrund der vorangehenden ununterbrochenen Wachheit.Der Übergang wies eine tiefere Reduktion verglichen mit der Kontrollnacht auf, welche jedoch immer noch zu einer Entkoppelung zwischen den Hauptknoten innerhalb des DMN führte.Zuletzt wurde auch eine verminderte kortiko-kortikale Interaktion im Spindelfrequenzbereich nach dem Schlafentzug gefunden (zusätzlich zur verminderten Aktivität).Des Weiteren wurden in Kapitel 5 geeignete Methoden für die Untersuchung der Gehirnkonnektivität begutachtet (ausgenommen der strukturellen Konnektivität basierend auf der weissen Materie).Eine Auswahl gängiger Methoden, welche funktionelle (z.B.Kohärenz, Cross Mutual Information) und effektive Konnektivität (z.B.Granger-Kausalität, partiell-ausgerichtete Kohärenz) beinhalten, wurden im Detail beschrieben und danach aufgezeigt, wie diese in der Schlafforschung Anwendung finden.Es wurde versucht die Unterschiede zwischen funktionaler und effektiver Konnektivität Zusammenfassung xv aufzuzeigen, da diese zwei Formen der Konnektivität in der Literatur häufig vermischt oder verwechselt werden.Dabei wurden die Hauptunterschiede und die jeweils geeignetsten Anwendungsgebiete erörtert (je nach Fragestellung und der Natur des Problems).Weiterhin wurde viel Wert auf die komplexe Idee der «Kausalität» gelegt.Es wurde versucht, das Konzept möglichst klar darzustellen (jedenfalls bis zu einem gewissen Grade) und die wichtigsten Eigenschaften und ihren Bezug zur effektiven Konnektivität zu vermitteln (welche dafür vorgesehen sind Kausalzusammenhänge zu beschreiben).Wir haben in unserer Übersicht lineare und nicht-lineare Methoden der Konnektivitätsberechnung miteinbezogen.Um den Lesefluss zu erhöhen und mehr Wissenschaftler zu erreichen, wurden die Erklärungen intuitiv gehalten, ohne jedoch die notwendige Genauigkeit für dieses abstrakte, aber auch fundamentale Thema zu vernachlässigen.Abschliessend werden im Kapitel 6 die Schlussbemerkungen und praktische (z.B. eher kleine Anzahl an Probanden und EEG-Kanälen) sowie theoretische (z.B.Verfeinerungen der iCOH Technik) Limitationen der Arbeit un